Бесплатная курьерская доставка до дома при заказе от 3000руб. (но не более 10 км от пункта выдачи до указанного клиентом адреса).
Аналоги Тореал
Инструкция по применению на Тореал
Состав
Состав на одну таблетку
Действующее вещество:
Топирамат 25,0мг 100,0 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат 28,0мг 60,3 мг
Крахмал кукурузный
прежелатинизированный 9,0мг 27,0 мг
Целлюлоза микрокристаллическая 30,4мг 89,0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 4,8мг 15,0 мг
Гипромеллоза
(гидроксипропилметилцеллюлоза) 2,6мг 8,0 мг
Магния стеарат 0,2мг 0,7 мг
Масса таблетки без оболочки 100,0мг 300,0 мг
Оболочка:
ОПАДРАЙ II 85F32450 Желтый 3,0 мг 10,0мг
(OPADRY II 85F32450 Yellow)
[Поливиниловый спирт (Е 1203) 40,000%
Макрогол 4000 (Е 1521)
(полиэтиленгликоль 4000) 20,200%
Тальк (Е 553b) 14,800%
Титана диоксид (Е 171) 24,150%
Железа оксид желтый (Е 172)] 0,850%
Масса таблетки, покрытой
пленочной оболочкой 103,0мг 310,0мг
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки,покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белогоили белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакодинамика
Топирамат относится ксульфат-замещенным моносахаридам. Блокирует натриевые каналы и подавляетвозникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризациимембраны нейрона. Повышает активность ?-аминомаслянной кислоты (ГАМК) вотношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов. Препятствует активации каинатомкаинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионоваякислота)-рецепторов к глутамату, не влияя на активность N-метил-D-аспартата(NMDA) в отношении NMDA-рецепторов. Указанные эффекты дозозависимы. Кроме того, топирамат ингибирует активностьнекоторых изоферментов карбоангидразы. Этот эффект значительно слабее, чем уингибитора карбоангидразы ацетазоламида, и не является основным компонентомпротивоэпилептической активности топирамата.
Фармакокинетика
Топирамат быстро и хорошовсасывается. Прием пищи не оказывает клинически значимого эффекта на егобиодоступность, которая составляет около 80%. Связь с белками плазмы 13–17%. Средний объем распределения 0,55–0,8 л/кг для однократной дозы до 1200 мг. Данный показатель зависит от пола: у женщин эти значения составляют 50% отвеличин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержаниемжировой ткани у женщин. Метаболизируется около 20% топирамата. До 50%топирамата метаболизируется у пациентов, одновременно принимающих другиепротивоэпилептические препараты (ПЭП), индуцирующие метаболизирующие ферменты. Из плазмы, мочи и кала человека выделены шесть практически неактивныхметаболитов топирамата. Неизмененный топирамат и его метаболиты, в основном,выводятся почками. Плазменный клиренс составляет около 20–30 мл/мин.
После однократного приема,фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, аплощадь под кривой «концентрация-время» в диапазоне доз от 100 до 400 мгвозрастает пропорционально дозе. При нормальной функции почек пациентам можетпотребоваться 4–8 дней для достижения равновесной плазменной концентрации. Среднее значение максимальной концентрации после многократного приема внутрь100 мг топирамата дважды в день составляет 6,76 мкг/мл. Периодполувыведения после многократного приема 50 и 100 мг дважды в день составляет21 ч.
У пациентов с нарушениями функциипочек (клиренс креатинина <70 мл/мин) снижается плазменный и почечныйклиренс топирамата; у пациентов с терминальной почечной недостаточностьюснижается плазменный клиренс топирамата. Плазменный клиренс топирамата неменяется у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек. Плазменный клиренс топирамата снижается у пациентов с умеренно и тяжелыминарушениями функции печени.
Фармакокинетика топирамата удетей, также как у взрослых, носит линейный характер. Клиренс топирамата не зависитот дозы, равновесная концентрация в плазме крови возрастает пропорциональнодозе. Однако для детей характерны более высокие значения клиренса и болеекороткий период полувыведения. Следовательно, концентрация топирамата в плазмекрови при приеме одинаковых доз в расчете на кг массы тела может быть ниже удетей по сравнению с взрослыми. Как и у взрослых, при приеме других ПЭП,индуцирующих микросомальные ферменты печени, снижается равновесная концентрациятопирамата в плазме крови.
Топирамат эффективно выводится изплазмы крови при гемодиализе.
Предположительно проникает вгрудное молоко.
Показания к применению
- монотерапияэпилепсии у взрослых и детей старше 2-х лет (в том числе у пациентов с впервыеустановленной эпилепсией);
- в составекомплексной терапии у взрослых и детей старше 2-х лет с парциальными илигенерализованными тонико-клоническими припадками, а также при припадках на фонесиндрома Леннокса-Гасто;
- профилактикаприступов мигрени у взрослых. Применение препарата Тореал® длялечения острых приступов мигрени не изучено.
Cпособ применения и дозы
Внутрь, проглатывая таблеткуцеликом, не разжевывая, независимо от приема пищи.
Для оптимального контроляприпадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим постепеннымтитрованием до эффективной дозы.
Таблетки Тореал® нерекомендуется делить на части.
Парциальные или генерализованныетонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто
Применение в комбинации с другимипротивосудорожными препаратами у взрослых пациентов
Минимальная эффективная доза 200мг/сутки. Обычно суммарная суточная доза 200–400 мг (за 2 приема). Некоторым пациентам может потребоваться увеличение суточной дозы домаксимальной — 1600 мг. Лечение начинают с 25–50 мг ежедневно на ночь в течение1 недели. Затем дозу повышают на 25–50 мг в день в течение 1–2 недель, скратностью приема 2 раза в день. Дозу и кратность приема подбирают взависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов эффект может бытьдостигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Для достижения оптимальногоэффекта лечения препаратом
Тореал® не обязательноконтролировать его концентрацию в плазме. Данные рекомендации применимы ко всемвзрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболеванияпочек.
Комбинированная противосудорожнаятерапия у детей старше 2-х лет
Рекомендуемая суммарная суточнаядоза препарата Тореал® в качестве средства дополнительной терапиисоставляет от 5 до 9 мг/кг массы тела и принимается в 2 приема. Лечениеначинают с дозы 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кгв сутки) на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1–3 мг/кг/день втечение 1–2 недель, с кратностью приема 2 раза в день, до достиженияоптимального клинического эффекта.
Суточная доза до 30 мг/кг обычнохорошо переносится.
Эпилепсия (в том числе впервыедиагностированная)
Монотерапия: общие положения
При отмене сопутствующихпротивосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимоучитывать возможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях,когда нет необходимости резко отменять сопутствующий противосудорожный препаратпо соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно,уменьшая дозу сопутствующего противоэпилептического препарата на одну третькаждые 2 недели.
При отмене препаратов, являющихсяиндукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будутвозрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препаратаТореал® можно снизить.
Монотерапия: взрослые
Лечение начинают с 25 мг на ночьв течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25–50 мг в день в течение 1–2недель, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режимадозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервыеустановленной эпилепсией составляет 100 мг/день, максимально рекомендуемаядоза — 500 мг/день. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых снормальной функцией почек.
Монотерапия: дети
У детей старше 2-х лет лечениеначинают с дозы 0,5–1 мг/кг массы тела на ночь на протяжении 1 недели. Затем дозуповышают на 0,5–1 мг/кг/день на протяжении 1–2 недель, кратность приема — 2раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают наменьшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбираютв зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз — 3–6 мг/кгмассы тела. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можноназначать до 500 мг в сутки.
Мигрень
Рекомендуемая общая суточная дозатопирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг и принимается в2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Тореал®перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделюна 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, томожно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу болееплавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Унекоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозетопирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различныесуточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Пациентам с умеренной или тяжелойпочечной недостаточностью может понадобиться снижение дозы. Рекомендуетсяприменение половины рекомендуемой начальной дозы и поддерживающей дозы.
Гемодиализ
Поскольку топирамат удаляется изплазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует вводитьдополнительную дозу препарата Тореал®, равную примерно половинесуточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на две дозы,принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительнаядоза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования,используемого при проведении гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночнойнедостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Топирамат проявлял тератогенныесвойства у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарныйбарьер.
Специальных контролируемыхисследований применения препарата для лечения беременных женщин не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данныеучета беременностей свидетельствуют, что у младенцев, подвергавшихсявоздействию топирамата внутриутробно в течение первого триместра беременности,имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевыедефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развитияразличных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы какпри монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии. Данные учета беременностей показали, что при монотерапии топираматом частотавозникновения значительных врожденных пороков развития увеличивается примерно в3 раза по сравнению с группой сравнения, не принимавшей противоэпилептическиепрепараты.
Кроме того, показано, что рискразвития тератогенных эффектов, ассоциированных с приемом противоэпилептическихпрепаратов, выше в случае применения комбинированной терапии, чем в случаеприменения монотерапии.
По сравнению с группой пациентов,не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей примонотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождениядетей с низкой массой тела (менее 2500 г). Показано увеличение относительногочисла младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ;определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкойпо гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев,подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. Долгосрочные последствияНГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ неустановлена.
Во время терапии топираматомженщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежныеметоды контрацепции.
Применение топирамата прибеременности у женщин с неконтролируемой эпилепсией оправдано лишь в томслучае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышаетвозможный риск для плода. Применение топирамата для профилактики приступовмигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненнымдетородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.
При лечении и консультацииженщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвеситьсоотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентказабеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить опотенциальном риске для плода.
Имеются данные о том, чтотопирамат экскретируется с грудным молоком у женщин, поэтому врач долженпринять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приемапрепарата.
При исследовании у животных небыло обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата вотношении фертильности у людей не установлен.
Противопоказания
- гиперчувствительностьк любому из компонентов препарата;
- детскийвозраст до 2-х лет;
- беременностьи у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежныеметоды контрацепции, и в период грудного вскармливания;
- дефицитлактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Следует применять с осторожностьюпри печеночной или почечной недостаточности, нефроуролитиазе (в том числе впрошлом или семейном анамнезе), гиперкальциурии. Следует учитывать, что приприеме препарата увеличивается риск развития депрессии и суицидальногосиндрома. Снижать дозу или отменять препарат Тореал® следуетпостепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты припадков. Поданным клинических исследований дозы уменьшали на 50–100 мг с недельнымиинтервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых,получающих 100 мг топирамата в сутки для профилактики мигрени. У детей вклинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Тореал®,то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
Побочные действия
Нежелательные реакции приведены сраспределением по частотам и системам органов. Частоту нежелательных реакцийклассифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100,<1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000),очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна(частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
Наиболее частыми нежелательнымиреакциями (частота которых была более 5% и превышала таковую в группе плацебопо крайней мере для одного из показаний в ходе контролируемых клиническихисследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление,депрессия, нарушения свободной речи, бессонница, нарушения координациидвижений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия,дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия,сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость,раздражительность и понижение массы тела.
Инфекции и инвазии:очень часто: назофарингит*.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: анемия; нечасто:лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия; редко: нейтропения*.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность; частота неизвестна:аллергический отек*, отек конъюнктивы*.
Нарушения со стороны метаболизма и питания: часто: анорексия, понижениеаппетита; нечасто: метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита,полидипсия; редко: гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия,гипераммониемическая энцефалопатия.
Психические нарушения:очень часто: депрессия; часто: замедленное мышление, бессонница, нарушениясвободной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивныереакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность,депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто: суицидальныемысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховыегаллюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушениясна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач,дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, паническиеатаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощениеэмоций, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническоерасстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции,приподнятое настроение; редко: мания, паническое расстройство, чувствобезысходности*, гипомания.
Нарушения со стороны центральной нервной системы: очень часто: парестезии,сонливость, головокружение; часто: нарушение концентрации внимания, нарушениепамяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторныенарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность,гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия,интенционный тремор, седация; нечасто: угнетенное сознание, тонико-клоническиеприпадки по типу «grand mal», нарушение поля зрения, сложныепарциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок,сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь,гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна,ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром,дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия,дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония,ощущение «мурашек» по телу; редко: апраксия, нарушение циркадного ритма сна,гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствиереакций на раздражители.
Нарушения со стороны органа зрения: часто: нечеткость зрения, диплопия, нарушениезрения; нечасто: уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущенияв глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия,мидриаз, пресбиопия; редко: односторонняя слепота, преходящая слепота,глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственноговосприятия, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; частотанеизвестна: закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения подвижностиглаза*.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто: вертиго, звон в ушах,боль в ухе; нечасто: глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота,дискомфорт в ухе, нарушение слуха.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: брадикардия, синуснаябрадикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудистой системы: нечасто: гипотензия, ортостатическая гипотензия,приливы, горячие приливы; редко: феномен Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки исредостения: часто:одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель*; нечасто:одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа,дисфония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, диарея;часто: рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе,сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовойполости, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто: панкреатит, метеоризм,гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижениечувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие живота,дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота,гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.
Нарушения со стороныгепатобилиарной системы: редко:гепатит, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: алопеция, сыпь, зуд;нечасто: ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница,эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи,аллергический дерматит, припухлость лица; нечасто: синдром Стивенса-Джонсона,полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный отек*,локализованная крапивница; частота неизвестна: токсический эпидермальныйнекролиз*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: артралгия, мышечныеспазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль вгрудной клетке; нечасто: припухлость суставов*, скованность мышц, боли в боку,усталость в мышцах; редко: дискомфорт в конечностях*.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: нефролитиаз, поллакиурия,дизурия; нечасто: обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержаниемочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы кмочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко: обострениемочекаменной болезни (камни в уретре), почечноканальцевый ацидоз*.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: эректильная дисфункция,сексуальная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто: усталость; часто:повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушения походки,плохое самочувствие, беспокойство; нечасто: гипертермия, жажда, гриппоподобныйсиндром*, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущениебеспокойства; редко: отек лица, кальциноз.
Изменение лабораторных показателей: очень часто: снижение массы тела; часто: увеличениемассы тела*; нечасто: кристаллурия, аномальный результат теста«тандем-походка», лейкопения, повышение активности печеночных ферментов всыворотке крови, редко: уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.
Нарушения социального функционирования: нечасто: нарушение способности к обучению.
* — нежелательная реакциязарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частотарассчитана на основании данных клинических исследований.
Особые группы
Дети
Ниже приведен списокнежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследованийрегистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижениеаппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия,нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания,суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушениециркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синуснаябрадикардия, плохое самочувствие, нарушения походки.
Ниже приведен списокнежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследованийрегистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность,вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.
Если любые из указанных винструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другиепобочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Симптомы: судороги, сонливость, нарушенияречи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений,летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение,возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не былитяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки сиспользованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).
Лечение: при острой передозировкепрепарата Тореал®, если незадолго перед этим больной принимал пищу,необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, чтоактивированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провестисимптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата изорганизма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышениеобъема потребляемой жидкости.
Взаимодействие
Влияние топирамата на концентрациидругих противоэпилептические препаратов (ПЭП)
Одновременный прием препаратаТореал® с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота,фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их равновесныхконцентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавлениепрепарата Тореал®к фенитоину может вызвать повышение концентрациифенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфическойполиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого больного, который принимаетфенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомытоксичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики убольных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло наравновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100–400 мг в сутки. Впроцессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки)равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Влияние других ПЭП наконцентрацию топирамата
Фенитоин и карбамазепин снижаютконцентрации препарата Тореал® в плазме. Добавление или отменафенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Тореал® можетпотребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь надостижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевойкислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Тореал®в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы препарата Тореал®. Результаты этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:
Добавляемый ПЭП | Концентрация ПЭП | Концентрация препарата Тореал® |
Фенитоин | <->** | ? (48%) |
Карбамазепин | <-> | ? (40%) |
Вальпроевая кислота | <-> | <-> |
Фенобарбитал | <-> | НИ |
Примидон | <-> | НИ |
<-> = отсутствие эффекта
** = повышение концентрации уединичных больных
? = снижение концентрации вплазме
НИ = не исследовалась
Другие лекарственныевзаимодействия
Дигоксин: в исследовании с использованиемоднократной дозы площадь под кривой AUC(«концентрация-время») дигоксина в плазме при одновременном приеме топираматауменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. Приназначении или отмене препарата Тореал® больным, принимающимдигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксинав сыворотке.
Средства, угнетающие ЦНС:в рамках клинических исследований последствия одновременного приема топираматас алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Рекомендуется не принимать Тореал® вместе с алкоголем или другимипрепаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.
Зверобой продырявленный:при совместном приеме топирамата и препаратов на основе зверобояпродырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата вплазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также можетпонизиться. Клинических исследований взаимодействия препарата Тореал®и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.
Пероральные контрацептивы: висследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, вкотором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг)и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозе 50–800 мг/день не оказывалсущественного влияния на эффективность норэтистерона и в дозе 50–200 мг/день —на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижениеэффективности этинилэстрадиола наблюдалось при приеме топирамата в дозе 200–800мг/день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск сниженияэффективности контрацептивов и усиления «прорывных» кровотечений долженучитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании спрепаратом Тореал®. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащиеконтрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характеременструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже приотсутствии «прорывных» кровотечений.
Литий: уздоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата вдозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применениетопирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однакопри более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременномприменении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего вплазме крови.
Рисперидон:исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным имногократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярнымрасстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топираматав дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого вдозах 1–6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этомфармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарнаяфармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона)изменялась незначительно. Изменение системного воздействиярисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, иэто взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Гидрохлоротиазид: лекарственноевзаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместномприменении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результатыисследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазидапроисходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади подкривой AUC топирамата на 29%. Клиническаязначимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазидапациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимомуизменению при сопутствующей терапии топираматом.
Метформин:лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавшихметформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследованийпоказали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходитувеличение максимальной концентрации и площади под кривой AUC метформина на 18% и на 25%соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении стопираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижениямаксимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата приодновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных измененийклиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина нафармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены препарата упациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояниебольного для оценки течения сахарного диабета.
Пиоглитазон:лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах прираздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявленоуменьшение площади под кривой AUC пиоглитазона на 15%, без изменениямаксимальной концентрации препарата. Эти изменения не были статистическизначимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявленоснижение максимальной концентрации и площади под кривой AUC на 13% и на 16% соответственно,а для активного кетометаболита было выявлено снижение и максимальнойконцентрации и площади под кривой AUCна 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременномприменении пациентами препарата Тореал® и пиоглитазона, следуеттщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарногодиабета.
Глибенкламид:было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изученияфармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии,применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) убольных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция — 4-транс-гидрокси-глибенкламида и3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%). Глибенкламид невлиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаруженостатистически недостоверное снижение AUCпиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Сmах. При назначении топираматабольным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным,получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного дляоценки течения сахарного диабета.
Другие препараты:одновременное применение препарата Тореал® с препаратами,предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней впочках. Во время лечения препаратом Тореал® следует избегатьприменения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могутвызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Вальпроевая кислота:комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошопереносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией сэнцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезаютпосле отмены одного из препаратов (см. раздел «Особые указания» и «Побочноедействие»). Эта неблагоприятная реакция не вызвана фармакокинетическимвзаимодействием.
При совместном приеме топираматаи вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижениетемпературы тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или женезависимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приемавальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциальновозможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другимилекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований.
Результаты этих взаимодействийсуммированы в следующей таблице:
Добавляемое лекарственное средство | Концентрация добавляемого лекарственного средства1 | Концентрация топирамата1 |
Амитриптилин | Увеличение максимальной концентрации и AUC2 метаболита нортриптилина на 20% | Не исследовалось |
Дигидроэрготамин (перорально и подкожно) | <-> | <-> |
Галоперидол | Увеличение AUC метаболита на 31% | Не исследовалось |
Пропранолол | Увеличение максимальной концентрации для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг) | Увеличение максимальной концентрации на 9% и 16%, увеличение AUC на 9% и 17% соответственно (для пропранолола 40 мг и 80 мг каждые 12 ч) |
Суматриптан (перорально и подкожно) | <-> | Не исследовалось |
Пизотифен | <-> | <-> |
Дилтиазем | Уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%, отсутствие изменений максимальной концентрации и AUC N-деметилдилтиазема | Увеличение AUC на 20% |
Венлафаксин | <-> | <-> |
Флунаризин | Увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12 ч)3 | <-> |
1 % изменения от значениймаксимальной концентрации и увеличение AUC при монотерапии
2 площадь под кривой«концентрация-время»
3 при многократном приеме одногофлунаризина наблюдалось увеличение AUCна 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достиженияравновесного состояния
<-> = отсутствие изменениймаксимальной концентрации в плазме крови и AUC (<15% от исходных данных)
Особые указания
Противоэпилептические препараты,включая и препарат Тореал® следует отменять постепенно, чтобы свестик минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованияхдозы уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапииэпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих 100 мг топирамата в сутки дляпрофилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенноотменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходимабыстрая отмена препарата Тореал®, то рекомендуется осуществлятьсоответствующий контроль состояния пациента.
Как и в случае применения другихпротивоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов, принимающих топирамат,наблюдается повышение частоты припадков или новые типы припадков. Данноеявление может являться последствием передозировки, снижения концентрациисовместно применяемых противоэпилептических препаратов, прогрессированиязаболевания или парадоксального эффекта. Скорость выведения через почки зависитот функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженнымнарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме можетпонадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у больных с нормальнойфункцией почек. Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должнаориентироваться на клинический эффект (т. е. , степень контролирования припадков,отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушениемфункции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозыможет понадобиться более продолжительное время.
При терапии топираматом возможновозникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение) и ангидроза. Уменьшениепотоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникнуть удетей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В этойсвязи при терапии топираматом очень важно адекватное повышение объемапотребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а такжепобочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физическихнагрузок или повышенных температур.
Расстройства настроения/депрессия
При лечении топираматомнаблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения идепрессии.
Суицидальные попытки
При применениипротивоэпилептических препаратов, включая препарат Тореал®,увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения упациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. В двойных слепыхклинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом(суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов,получавших топирамат (у 46 человек из 8652), что примерно в 3 раза выше посравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,2%; у 8 человек из 4045). Одинслучай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярногорасстройства у пациента, получавшего топирамат.
Таким образом, необходимоконтролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальныхмыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам(и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться замедицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей илисуицидального поведения.
Нефролитиаз
У некоторых больных, вособенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься рискобразования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких какпочечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск,необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами рискаразвития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т. ч. в семейном),гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуютразвитию нефролитиаза.
Нарушение функции почек
Следует соблюдать осторожностьпри назначении препарата Тореал® пациентам с почечнойнедостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что утаких пациентов клиренс препарата понижен.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функциипечени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного сниженияклиренса этого препарата.
Миопия и вторичнаязакрытоугольная глаукома
При применении топирамата описансиндром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольнойглаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощениепередней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышениевнутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром можетсопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужнойоболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычнопоявляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие отпервичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топираматакак у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию,связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приемапрепарата Тореал®, как только лечащий врач сочтет это возможным, исоответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычноэти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенноевнутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения можетпривести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения. При назначениитопирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценитьотношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.
Дефекты поля зрения
Дефекты поля зрения наблюдались упациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенноговнутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство такихслучаев имели обратимый характер, и дефекты поля зрения исчезали после отменытерапии топираматом. При возникновении проблем со зрением во время приематопирамата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.
Метаболический ацидоз
При применении топирамата можетвозникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболическийацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниженормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижениеконцентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующегоэффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижениеконцентрации гидрокарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данныйэффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Степень сниженияконцентрации обычно слабая или умеренная (среднее значение составляет 4 ммоль/лпри использовании у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). Вредких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатовниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения,предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелыереспираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургическиевмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов)могут быть дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонат — снижающийэффект топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить кзамедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные скостной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых. В связи свышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимыеисследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. Вслучае появления симптомов метаболического ацидоза (например, глубокоекуссмаулевское дыхание, диспноэ, анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость,тахикардия или аритмия) рекомендуется проведение определения концентрациигидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и егоперсистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.
Нарушение когнитивных функций
Нарушение когнитивных функций приэпилепсии имеет многофакторную природу, и может быть вызвано первопричинойзаболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептической терапией. Увзрослых пациентов, принимающих топирамат, отмечались случаи нарушениякогнитивных функций, требовавшие снижения дозы или прекращения терапии. Данныепо влиянию топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, и егоэффекты требуют дальнейшего изучения.
Гипераммониемия и энцефалопатия
При применении топираматаотмечалось развитие гипераммониемии с энцефалопатией или без нее (см. раздел«Побочное действие»). Риск развития гипераммониемии при применении топираматаявляется дозозависимым. Гипераммониемия более часто отмечается приодновременном применении топирамата и вальпроевой кислоты (см. раздел «Другиелекарственные взаимодействия»). Клиническими симптомами гипераммониемическойэнцефалопатии часто являются резкое нарушение сознания и/или когнитивнойфункции и летаргия. В большинстве случаев гипераммониемическая энцефалопатиярегрессирует при отмене терапии. У пациентов с развившейся летаргией илиизменениями ментального статуса неясного генеза, получающих топирамат в видемонотерапии или в составе комбинированной терапии, рекомендовано принимать вовнимание возможность гипераммониемической энцефалопатии и определить уровеньаммиака в крови.
Усиленное питание
Если пациент теряет массу телапри лечении препаратом Тореал®, то необходимо рассмотреть вопрос оцелесообразности усиленного питания.
Влияние на способность управлятьтранспортными средствами н механизмами
Тореал® действует нацентральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение идругие симптомы. Он также может вызывать нарушение зрения. Эти неблагоприятныеявления могут представлять опасность для больных, управляющих автомобилем идвижущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакциябольного на препарат.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочнойоболочкой, 25 мг и 100 мг.
По 14 или 28 таблеток во флаконыполипропиленовые, укупоренные крышкой из полиэтилена высокого давления сконтролем первого вскрытия.
1 флакон вместе с инструкцией поприменению помещают в пачку из картона.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Информация о производителе
Владелец регистрационногоудостоверения
ЗАО «ЛЕККО»
Россия, 601125, Владимирская обл. ,Петушинский район, пос. Вольгинский.
Производитель/организация,принимающая претензии потребителей
при производстве на ЗАО «ЛEKKO»:
ЗАО «ЛЕККО»
Россия, 601125, Владимирскаяобл. , Петушинский район, п. Вольгинский
Тел. /факс: 8 (49243) 71 5 52.
или
при производстве на ОАО«Фармстандарт-Лексредства»:
ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
305022, Россия, г. Курск, ул. 2-яАгрегатная, 1а/18
Тел. /факс: (4712) 34-03-13
www. pharmstd. ru